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              天天最資訊丨北京大學(xué)深圳研究生院李書(shū)鵬團(tuán)隊(duì)揭示伊魯替尼延緩神經(jīng)退行性疾病ALS發(fā)生的分子機(jī)制
              
		
              
        
              
        	
              時(shí)間：2023-06-27 09:02:11     來(lái)源：神經(jīng)周K
              

        
              

    
              
      
              肌萎縮性嵴髓側(cè)索硬化癥(ALS)是一種致命的多系統(tǒng)退化性疾病，可用的治療極少。然而，最近的一些研究表明，以免疫學(xué)為基礎(chǔ)的治療有希望的結(jié)果。他們的研究結(jié)果表明，依魯替尼治療顯著延緩了 SOD1 G93A 小鼠 ALS 樣癥狀的發(fā)作，表現(xiàn)為存活時(shí)間的延長(zhǎng)和行為障礙的減少。依魯替尼治療通過(guò)增加肌肉/體重和減少肌肉壞死來(lái)顯著減少肌肉萎縮。依魯替尼-尼布治療也顯著降低了 ALS 小鼠的髓質(zhì)，運(yùn)動(dòng)皮層和脊髓中可能由 mTOR/Akt/Pi3k 信號(hào)傳導(dǎo)介導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，IBA-1和 GFAP 表達(dá)。總之，研究表明依魯替尼可以通過(guò) mTOR/Akt/PI3K 調(diào)節(jié)靶向炎癥和肌肉萎縮來(lái)延緩 ALS 發(fā)作，延長(zhǎng)生存時(shí)間，減緩ALS 進(jìn)展。

              (資料圖片僅供參考)
              由于ALS是病因不明確、病程進(jìn)展迅速的罕見(jiàn)病，早發(fā)現(xiàn)、早治療，對(duì)ALS的治療，延緩疾病的發(fā)展，具有潛在的現(xiàn)實(shí)意義。本實(shí)驗(yàn)采用預(yù)防性給藥的策略，在SOD1小鼠6周齡時(shí)開(kāi)始給藥，直至19周齡為止，評(píng)估Ibrutinib對(duì)ALS的保護(hù)作用，并且探究Ibrutinib對(duì)生存率的影響。
              2023年6月16日，北京大學(xué)深圳研究生院李書(shū)鵬實(shí)驗(yàn)室在神經(jīng)藥理學(xué)雜志Journal of Neuroimmune Pharmacology上發(fā)表論文伊魯替尼通過(guò)調(diào)控 PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路延緩神經(jīng)退行性疾病ALS的發(fā)生。
              實(shí)驗(yàn)結(jié)果（Fig. 1）表明，經(jīng)過(guò)預(yù)防性給藥，在19周齡時(shí)，各實(shí)驗(yàn)組小鼠的體重相比野生型小鼠，并無(wú)明顯下降，提示Ibrutinib可能對(duì)ALS病程的發(fā)展具有一定的延緩作用。此外爬桿實(shí)驗(yàn)和抓力實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明, 單獨(dú)給予Ibrutinib或者聯(lián)合給藥后，爬桿時(shí)間明顯下降）且四肢抓力顯著增加。另外在本次的生存率評(píng)估中，聯(lián)合使用Ibrutinib和Riluzole可延長(zhǎng)SOD1小鼠生存期。
              Fig.1 伊魯替尼改善ALS小鼠疾病癥狀
              研究表明，在ALS的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥以及它們與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元之間的相互作用對(duì)疾病的發(fā)展影響重大。在ALS患者和突變型SOD1小鼠模型的脊髓和運(yùn)動(dòng)皮層等病變組織中出現(xiàn)大量小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化增殖，T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)以及各種炎癥因子的產(chǎn)生，因此，本實(shí)驗(yàn)采用Western blotting技術(shù)檢測(cè)脊髓、運(yùn)動(dòng)皮層和延髓中GFAP和Iba1的蛋白水平。
              結(jié)果（Fig. 2）表明，SOD1小鼠的脊髓、運(yùn)動(dòng)皮層和延髓中的GFAP和Iba1的表達(dá)水平顯著升高，提示此時(shí)運(yùn)動(dòng)皮層和延髓中存在大量活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，而單獨(dú)給予Ibrutinib或者聯(lián)合給藥后，明顯降低GFAP和Iba1的表達(dá)，說(shuō)明Ibrutinib可能通過(guò)抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度活化，減少它們帶來(lái)的損害作用。
              Fig.2 伊魯替尼降低ALS小鼠膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)
              研究發(fā)現(xiàn)，PI3K/AKT信號(hào)在介導(dǎo)神經(jīng)炎癥和炎性反應(yīng)的過(guò)程中起重要作用。PI3K可與生長(zhǎng)因子受體（如EGFR）結(jié)合，通過(guò)改變AKT的蛋白結(jié)構(gòu)，并使其活化，并以磷酸化作用激活或抑制下游底物的活性，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及遷移等過(guò)程。mTOR是PI3K/AKT的下游靶點(diǎn)，調(diào)節(jié)機(jī)體代謝。為探究PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路在ALS疾病的發(fā)生和病情發(fā)展中的作用，本實(shí)驗(yàn)采用Western blotting技術(shù)檢測(cè)脊髓、運(yùn)動(dòng)皮層和延髓中該信號(hào)的蛋白表達(dá)水平。
              結(jié)果表明，在SOD1小鼠的脊髓、延髓和運(yùn)動(dòng)皮層中，PI3K/AKT/mTOR信號(hào)表達(dá)明顯異常，其磷酸化蛋白水平顯著下降，提示該信號(hào)通路異常在ALS的病程發(fā)展中起著重要作用，而單獨(dú)給予Ibrutinib或者聯(lián)合給藥后，磷酸化蛋白水平明顯增加，接近恢復(fù)正常水平，表明Ibrutinib通過(guò)介導(dǎo)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)途徑，調(diào)節(jié)炎癥因子的水平，從而改善ALS的癥狀。
              Fig.3 伊魯替尼上調(diào)ALS小鼠PI3K/AKT/mTOR信號(hào)
              鄭程尤（右一，北京大學(xué)深圳研究生院博士研究生）為該論文的第一作者，李惟芬（左一，北京大學(xué)與華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院聯(lián)合培養(yǎng)博士后）為該論文的共同第一作者，北京大學(xué)李書(shū)鵬教授（左五）為該論文的通訊作者。
              	   	  
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